강력한 골흡수 억제제의 장기간 사용 문제점

Bisphosphonate Related OsteoNecrosis Of Jaw (비스포스포네이트 관련 악골괴사)

“현재 국내에서 시판중인 골다공증 치료제 중 가장 많이 처방되고 있는 포사맥스(1998년, Alendronate 70mg), 악토넬(2003년, Risedronate 35mg) 등은 고용량의 bisphosphonate로서 강력한 골흡수 억제를 특징으로 하고 있습니다. 하지만 이러한 고용량의 골흡수 억제제는 발매된지 5년이 넘은 약제이기 때문에 장기간 복용환자에 대해서 ONJ(OsteoNecrosis Of Jaw: 악골괴사)사례가 학계에 보고가 되고 있는 실정입니다.

  1. 골흡수억제제 장점

　골흡수억제제는 골다공증 환자의 대부분을 차지하는 폐경후 골다공증에서 파골세포의 과다한 작용으로 인하여 골다공증이 발생하는 것을 치료하기 위하여 개발되었다.

  여성호르몬제, SERM(Selective Estrogen Receptor Modulator) 제제 등의 상대적으로 효과가 순한 골흡수 억제제는 장기간의 임상경험과 대규모 임상시험을 통하여 각각 폐경후 여성에서 어느 정도의 골다공증 예방 및 치료효과가 있음이 밝혀졌다.

　현재 골다공증 치료제 중에서 가장 많이 처방되는 비스포스포네이트는 뚜렷한 골절 예방효과가 증명되어 있고, 골밀도 상승 효과, 경구 복용의 장점, 비용효과적 경제성 등 약물로써 장점이 많다.

  안전성 면에서도 비스포스포네이트 제제의 경우에 뼈 이외의 조직에는 거의 작용하지 않아서 장기 특이적인(organ specific) 장점이 있다.

　알렌드로네이트와 리세드로네이트 등은 이미 대규모 임상시험을 통하여 효과와 안전성이 대부분 검증된 상태이다. 이러한 탁월한 효과와 안전성에 힘입어 차세대 비스포스포네이트 제제(이반드로네이트, 졸레드로네이트 등)가 계속 개발되고 있으며, 미국 및 한국에서 발매되고 있다.


　2. 강력한 골흡수억제제의 단점

　그러나 최근 들어서 골흡수억제제의 한계점(제한점)이 대두되고 있다. 특히 강력한 골흡수 억제제인 비스포스포네이트 제제의 경우에 지나친 골흡수 억제로 골전환율(골교체율)이 저하되고, 미세손상의 축적, 골형성 억제, 악골괴사(osteonecrosis of jaw, ONJ) 등의 문제점이 제기되고 있다.

　최근에 연자가 아주대학교병원에서 경험한 악골괴사는 전체 7예로써 이중 3예는 비스포스포네이트와 관련된 악골괴사로 사료되며, 나머지 4예는 비스포스포네이트와 연관이 없는 것으로 생각된다.

  한편 경희대학교병원에서도 비스포스포네이트 관련 악골괴사 증례가 발생하였음이 연구자 모임에서 확인되었다. 비스포스포네이트 관련 악골괴사 3예 중 2예는 악성종양(각각 다발성 골수종, Waldenstrom's macroglobulinemia) 증례이며, 1예는 골다공증 환자였다.

　자세히 서술하자면 74세 여자 환자로 2001년 골절을 동반한 골다공증으로 진단받고 약 5년간 알렌드로네이트(포사맥스)를 1주 1회 70mg 경구 복용해 왔다. 2006년 4월 하악 좌측 대구치 발치 후 하악골 점막이 아물지 않고 하악골이 노출된 상태로 통증이 지속되어 치과에서 반복적 수술적 치료(curettage, debridement 등)를 받아왔으나 호전되지 않아 2007년 6월 내분비대사내과로 협의진료 의뢰되었다<그림 1>.















그림 1. 악골 괴사 환자의 구강
임상 사진(좌측 하악골 제1-2 대구치 발치 8주 이상 후에도 점막이 아물지 않고 노출된 상태임)

　과거력상 당뇨병, 고혈압이 있었으며, 약물투여로 조절은 양호한 상태였다. 2001년 골다공증 진단당시에 척추의 다발성 압박골절(T5,8,9,10,12,L1,2)이 있었으며, 골밀도 검사상 대퇴경부의 T-score는 -3.0이었다.

  진찰상 환자의 신장은 150cm, 체중 51kg 이었고, 혈압 131/69mmHg, 맥박 분당 85회였다. 공복혈당은 126mg/dL, 당화혈색소 6.3%(4.3~6.1)였다. 혈청 칼슘, 인산, 알칼리성포스파타제는 정상범위이었다.

 골전환율 표지자인 혈청 오스테오칼신 8.7ng/mL(8.0~50.5) 및 소변 NTX 21 nMBCE/mM Cr(26~124)는 정상 범위 이하로 저하되어 있었다. 파노라마 방사선 촬영(dental panoramic view X-ray)에서 치조골의 경화(sclerosis)와 함께 발치 부위의 결손이 관찰되었다. 하악골 병리조직검사상 골괴사(osteonecrosis)의 소견이 확인되었다.

  환자는 비스포스포네이트와 연관된 악골괴사로 진단되었고, 알렌드로네이트 투약 중단 및 부갑상선호르몬(Forsteo) 주사 치료를 시작하여 2개월 이후 하악골 점막이 자라나와 상처부위를 덮게 되었고 통증도 호전되었으며, 6개월이 경과된 현재 통증이 완전히 사라지고 정상적으로 음식물 섭취 및 저작이 가능하게 되었다. 이러한 골괴사가 일어나는 기전으로 다음과 같은 가설이 제기되고 있다.

　첫째, 골흡수의 지나친 억제로 미세 손상이 축적된다.

　둘째, 비스포스포네이트가 점막에 손상을 준다. 위점막 손상을 일으키듯이 구강점막도 손상을 줄 수 있다는 것이다.

　셋째, 무혈성괴사(avascular necrosis)를 일으킬 수 있다는 것이다.

　그런데 골괴사가 특별히 악골(턱뼈)에 발생하는 이유로 다음과 같은 이론이 있다.

첫째, 치조골을 포함한 악골은 다른 골격뼈보다 골전환율이 3~10배 높아 비스포스포네이트 약물이 축적될 가능성이 높다.

  둘째, 구강의 특수 조건으로 미생물의 침입이 빈번하다.

  셋째, 구강내 질환에 의한 치과 및 외과적 처치가 다른 장기에 비하여 상대적으로 빈번하다는 점이다. 넷째, 치조골 위에 덮힌 점막이 다른 부위의 점막보다 얇고 취약하다는 점이다. 다섯째, 빈번한 저작운동에 의하여 미세손상이 축적될 가능성이 높다.

　3. 문제점에 대한 대처 방안

　지나친 골흡수 억제에 따른 부작용을 예방하기 위하여 다음과 같이 제안할 수 있겠다.

　첫째, 중증 골다공증이 아닌 경우에는 비교적 순한 골흡수 억제제인 SERM 또는 여성호르몬제를 권하며, 비스포스포네이트를 처방하고자 한다면 용량을 줄여서 투약하는 것이 좋을 듯 하다.

　둘째, 강력한 골흡수 억제제를 일정기간 처방하고 (약 5년 정도 또는 골대사지표 검사에서 정상이하로 과도한 억제가 확인되면) 다른 약제로 교체하거나 잠시 중단한다.

　마지막으로 환자에게서 비전형적 골절(피로골절)이 발생하거나 악골괴사(턱뼈괴사) 발생(또는 가능성 의심)때는 약제를 중단하고 전문가에게 의뢰하는 것이 좋겠다.

그림 2. Bone biopsy pathology showed dead bone with empty lacunae and bony resorption, and fat necrosis in the marrow space (hematoxylin and eosin, original magnification X200).

http://www.medicalobserver.co.kr/MoNews/MoNewsView.asp?BIDX=25110&BMenuType=H0870

출처 : Medical Observer 아주대병원 EIM 정윤석 교수님의 BRONJ